华法林是临床上常用的经典的口服抗凝药，大范围的使用在预防和治疗深静脉血栓、预防房颤和心脏瓣膜置换术后的血栓形成，殊不知，华法林还被推广为抗凝血类灭鼠剂，其中最广为人知的商品为溴敌隆，此类毒物脂溶性高，常在肝脏蓄积，半衰期可达16～220天，强于华法林的100倍，因此又被称为“超级华法林”。

  溴敌隆灭鼠剂一旦被人误食中毒，危害时间可长至数周或数月，表现为全身多处出血，甚至危急生命。由于灭鼠剂中毒潜伏期长，临床表现不典型，接触史不明确，因而极易漏诊、误诊。今天我们分享一例溴敌隆中毒的典型病例。

  患者，男性，47岁，3天前发现血尿，伴周身乏力，以右下肢为著，就诊于当地基层医院，行头颅核磁提示“脑出血”，遂转入我院急诊科。

  患者血常规结果为，白细胞计数增高，轻度贫血，血小板计数正常（图1）。尿常规结果为，潜血3+，红细胞满视野，尿蛋白1+，尿葡萄糖1+（图2）。生化结果为，总蛋白、白蛋白降低，胆红素、尿素和肌酐增高（图3）。

  患者凝血检测结果为，PT、APTT明显延长，TT、FIB-C、AT-Ⅲ和D-Dimer均正常（图4）。

  为明确PT、APTT延长的原因，进一步检测了该患者的凝血因子活性，结果发现Ⅱ因子、Ⅶ因子、Ⅸ因子、Ⅹ因子活性明显降低，Ⅷ因子活性增高（图5）。

  本案例凝血结果为PT和APTT大幅度延长，且PT的延长更明显（大于仪器检测上限），而FIB-C和TT正常，符合维生素K（VK）缺乏的凝血特点。我们在排除标本、仪器、试剂等可能会影响检验结果的因素后，查看凝固曲线，并及时与临床沟通提示患者可能有VK依赖的凝血因子缺乏。

  凝血因子活性检测结果证实了我们的推断，该患者VK依赖的Ⅱ因子、Ⅶ因子、Ⅸ因子、Ⅹ因子活性明显降低。凝血因子II、VII、IX、X的半衰期分别是60-70h、6-8h、12-24h、48-72h，由于Ⅶ因子的半衰期最短，VK缺乏以因子Ⅶ缺乏出现最早和最严重，故以反映外源性凝血途径的PT延长更迅速、更敏感，延长的幅度也更大。

  正常情况下蛋白C（PC）、蛋白S（PS）灭活V、VIII因子，但因受到VK缺乏的影响，PC、PS受到抑制，对V、VIII因子灭活下降，导致V、VIII因子升高，尤其是VIII因子代偿性升高。在内源性凝血途径中，虽然IX因子下降，但是VIII因子的代偿性升高弥补了IX因子的下降，所以APTT延长不如PT明显。

  VK缺乏的常见原因有：1.吸收障碍。如严重摄入不足或伴有严重感染的患者；严重腹泻导致的肠病；经常使用抗生素所致的治疗相关性肠道菌群失调等。2.肝脏疾病。3.新生儿出血症。4.口服VK拮抗剂（如华法林）、灭鼠剂中毒等。

  我们进一步与临床沟通，排除了前几种原因后，考虑患者可能为灭鼠剂中毒，随后进行毒物检测，血标本中检出溴敌隆469.14 ng/mL，阿普42.91 ng/mL（属于抗焦虑、抗抑郁类药物）。基于以上结果，该患者被明确诊断为服用溴敌隆灭鼠剂导致的获得性VK依赖性凝血因子缺乏症，其潜在原因可能与精神疾病有关。最后患者经过给予补充VK、补充成分血、纠正凝血异常、降压及对症治疗后好转出院。

  VK是凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、PC、PS合成时所需的辅助因子，获得性VK依赖性凝血因子缺乏症诊断标准包括：①临床上有不同程度出血表现；②凝血功能常规检验测试结果提示PT、APTT延长，TT正常；③凝血因子检测结果提示因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ与Ⅹ水平下降；④大剂量VK治疗有效；⑤无自幼出血史和家族性出血性疾病史，排除遗传性VK依赖性凝血因子缺乏症。

  抗凝血类灭鼠剂的作用机制：凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、PC和PS在其各自的分子结构中都含有数量不等的γ-羟基谷氨酸残基，在肝脏合成过程中必须依赖VK参与羟化反应，而抗凝血类灭鼠剂干扰VK参与谷氨酸γ-羟基形成γ-羟基谷氨酸，导致VK依赖性凝血因子和蛋白的功能活性和抗原水平下降，出现凝血障碍和出血症状。

  灭鼠剂的分解产物又能严重破坏毛细血管内皮，引起内脏及皮下出血，因其对已形成的凝血因子无影响，只有当原有的凝血因子代谢后才起作用，凝血因子II、VII、IX、X的半衰期分别是60-70h、6-8h、12-24h、48-72h，故出血症状往往出现在服药后1-7天甚至更久。所以，对于急性出血、无基础疾病、既往无出血和家族病史，并有凝血功能异常的患者，一定要警惕药物（如华法林）和抗凝血类灭鼠剂中毒的可能。

  本病例是一个溴敌隆灭鼠剂中毒导致的VK依赖性凝血因子严重缺乏的典型病例，该病例提示临床，如遇到患者有多部位出血表现，且实验室检查PT、APTT明显延长，建议进一步行凝血因子活性检测，及时快速明确诊断，同时提醒临床，病因分析要结合病史，警惕灭鼠剂中毒的可能，尤其是对有精神疾病的人群，这样才可以早期诊断和及时治疗，避免耽误患者病情。

  [1]黎荣能.抗凝血类灭鼠剂中毒所致获得性凝血功能障碍特点分析[J].右江民族医学院学报,2019,41(03):290-293.

  [2]侯振江．血液学检验[M]．第3版．北京：人民卫生出版社，2010：288-289.